《金證研》南方資本中心 相寧/作者 浮生 西洲/風(fēng)控

自2004年起，國(guó)際淋巴瘤聯(lián)盟、世界衛(wèi)生組織（以下簡(jiǎn)稱“WHO”）將每年的9月15日定為“世界淋巴瘤宣傳日”。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，淋巴瘤是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，其致病因素到目前為止尚不明確。面對(duì)這一人類健康的“勁敵”，廣州必貝特醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“必貝特”）投身其中，涉足淋巴瘤領(lǐng)域的相關(guān)藥物研發(fā)。

(相關(guān)資料圖)

此次必貝特沖擊科創(chuàng)板，或系資本市場(chǎng)對(duì)其研發(fā)進(jìn)度與科研實(shí)力的一次考驗(yàn)。其中，招股書(shū)中引用了沙利文數(shù)據(jù)以說(shuō)明必貝特核心在研產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模，卻與同行援引自沙利文的相同市場(chǎng)規(guī)模數(shù)據(jù)存在逾百億元“出入”。問(wèn)題尚未結(jié)束，必貝特核心在研產(chǎn)品BEBT-908計(jì)劃依托樣本量較少的單臂試驗(yàn)而非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)上市，但從全球范圍內(nèi)具有相關(guān)靶向藥研究的企業(yè)研發(fā)的藥品來(lái)看，同樣以PI3Kα為靶點(diǎn)的Copanlisib曾因樣本量過(guò)少而撤銷(xiāo)上市申請(qǐng)。到2022年，F(xiàn)DA投票決議認(rèn)為PI3K抑制劑應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)數(shù)據(jù)試驗(yàn)方式來(lái)支持其上市。反觀必貝特，其BEBT-908的單臂試驗(yàn)試驗(yàn)方式，能否支撐其成功上市，猶未可知。

一、在研產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模與上市公司援引自同一來(lái)源，卻現(xiàn)百億元差額

擬上市公司需保證其招股書(shū)披露信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。

事實(shí)上，必貝特招股書(shū)中對(duì)于其核心在研產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模的數(shù)據(jù)，與其他上市公司招股書(shū)中披露的同一市場(chǎng)規(guī)模數(shù)據(jù)相差逾百億元?；乜措p方數(shù)據(jù)來(lái)源，均系援引自沙利文提供的數(shù)據(jù)。

1.1 核心在研產(chǎn)品BEBT-305尚處臨床試驗(yàn)階段，用于治療自身免疫性疾病

據(jù)必貝特簽署日為2023年1月3日的招股說(shuō)明書(shū)（以下簡(jiǎn)稱“招股書(shū)”），必貝特研發(fā)管線共有6個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥核心產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)階段。

其中，BEBT-305是必貝特創(chuàng)始科學(xué)家發(fā)明的全球首個(gè)口服治療銀屑病和其他自身免疫性疾病的第二代HSP90抑制劑，目前首個(gè)治療中重度斑塊型銀屑病適應(yīng)癥已處于I期臨床試驗(yàn)階段。

需要說(shuō)明的是，銀屑病即為自身免疫性皮膚疾病的一種。

基于在研產(chǎn)品BEBT-305，必貝特對(duì)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)行了分析。

1.2 自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模援引沙利文數(shù)據(jù)，2020年達(dá)45億美元

招股書(shū)介紹稱，隨著國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病診斷技術(shù)的發(fā)展和完善，國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病市場(chǎng)規(guī)模從2016年的29億美元擴(kuò)張至2020年的45億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為12.6%。之后幾年的醫(yī)療服務(wù)市場(chǎng)需求將受到刺激，預(yù)計(jì)2025年整體市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到126億美元，2020年至2025年間復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)28.1%。預(yù)計(jì)到2030年，國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到323億美元，2025年至2030年的復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到23.2%。

值得注意的是，必貝特招股書(shū)中使用的國(guó)內(nèi)自身免疫性藥物市場(chǎng)規(guī)模的數(shù)據(jù)，系援引自弗若斯特沙利文（以下簡(jiǎn)稱“沙利文”）的數(shù)據(jù)，且相關(guān)數(shù)據(jù)系基于批發(fā)價(jià)格水平。

然而，沙利文為必貝特提供的上述市場(chǎng)規(guī)模數(shù)據(jù)，卻存在不同“版本”。

1.3 另一上市公司同樣援引沙利文分析數(shù)據(jù)，同一市場(chǎng)規(guī)模相差逾百億元

據(jù)簽署日為2022年10月14日的《蘇州澤璟生物制藥股份有限公司2021年度向特定對(duì)象發(fā)行A股股票募集說(shuō)明書(shū)（注冊(cè)稿）》（以下簡(jiǎn)稱“澤璟制藥募資書(shū)”），蘇州澤璟生物制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“澤璟制藥”）同樣對(duì)國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)進(jìn)行了分析。

據(jù)澤璟制藥募資書(shū)，在個(gè)性化治療需求不斷增長(zhǎng)、風(fēng)濕免疫科數(shù)量增加和購(gòu)藥可及性提高等因素的驅(qū)動(dòng)下，國(guó)內(nèi)自身免疫疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將持續(xù)增長(zhǎng)，至2025年將達(dá)到601億元，2020年至2025年間年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)28.1%。至2030年將達(dá)到1,702億元，2025年至2030年年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)23.2%。

其中，2020年，自身免疫疾病化學(xué)藥的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)133億元，并預(yù)計(jì)將以15.1%的年復(fù)合增長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng)，至2025年達(dá)到269億元；至2030年將達(dá)到526億元，2025年至2030年年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)14.4%。

需要指出的是，在澤璟制藥募資書(shū)披露的國(guó)內(nèi)自身免疫疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模圖表中，2020年，國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病藥物的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了174億元。

需要說(shuō)明的是，澤璟制藥對(duì)于國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模的分析亦是引用Frost & Sullivan的分析數(shù)據(jù)，即沙利文數(shù)據(jù)，相關(guān)數(shù)據(jù)亦是基于批發(fā)價(jià)格水平。

據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局于2021年2月28日發(fā)布的《2020年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》，2020年全年，國(guó)內(nèi)美元兌換人民幣的平均匯率為1：6.9。

若按照上述匯率進(jìn)行測(cè)算，必貝特招股書(shū)中披露的2020年國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模45億美元，應(yīng)折合人民幣約為310.5億元。

這也意味著，在同樣援引沙利文數(shù)據(jù)的背景下，2020年，必貝特招股書(shū)中披露的國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模，或比澤璟制藥募資書(shū)中所披露的市場(chǎng)規(guī)模數(shù)據(jù)，多出136.5億元。而關(guān)于2025年國(guó)內(nèi)自身免疫疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)數(shù)，必貝特招股書(shū)披露的援引沙利文數(shù)據(jù)，比澤璟制藥募資書(shū)披露的援引沙利文數(shù)據(jù)，多出268.4億元。

可見(jiàn)，對(duì)于2020年國(guó)內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模數(shù)據(jù)，必貝特招股書(shū)與澤璟制藥募資書(shū)均援引沙利文的市場(chǎng)規(guī)模數(shù)據(jù)，但兩份文件數(shù)據(jù)卻出現(xiàn)矛盾，差值更是達(dá)百億元之多，二者援引數(shù)據(jù)究竟孰真孰假？沙利文的數(shù)據(jù)是否客觀、權(quán)威？均存疑待解。

二、研發(fā)人員數(shù)量及薪酬不敵同行，委托研發(fā)撐起半數(shù)研發(fā)投入

對(duì)于計(jì)劃在科創(chuàng)板上市的企業(yè)，其自主研發(fā)能力的重要性不言而喻。

報(bào)告期內(nèi)，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及平均薪酬均不及可比公司平均水平，并且其扣除股份支付研發(fā)投入中有過(guò)半系委托研發(fā)。

2.1 自稱為創(chuàng)新藥自主研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)，依托自主研發(fā)技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)藥物

據(jù)招股書(shū)，必貝特是一家以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、專注于創(chuàng)新藥自主研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)。必貝特聚焦于腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病領(lǐng)域，依托自主研發(fā)構(gòu)建的核心技術(shù)平臺(tái)，持續(xù)開(kāi)發(fā)臨床急需的全球首創(chuàng)藥物（First-in-Class）和針對(duì)未滿足臨床需求的創(chuàng)新藥物。

然而，必貝特的研發(fā)人員數(shù)量及研發(fā)人員平均薪酬，在同行中或并不具備優(yōu)勢(shì)。

2.2 2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及平均薪酬低于同行

據(jù)出具日為2022年12月28日的《關(guān)于廣州必貝特醫(yī)藥股份有限公司首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請(qǐng)文件的審核問(wèn)詢函之回復(fù)報(bào)告》（以下簡(jiǎn)稱“首輪問(wèn)詢回復(fù)”），2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)人員數(shù)量分別為29人、45人、68人、81人。

同期，必貝特研發(fā)人員平均薪酬分別為32.28萬(wàn)元、32.2萬(wàn)元、32.78萬(wàn)元、15.5萬(wàn)元。

本次上市，必貝特選擇的同行業(yè)可比公司分別為益方生物科技（上海）股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“益方生物”）、迪哲（江蘇）醫(yī)藥股份有限公司、深圳微芯生物科技股份有限公司、上海艾力斯醫(yī)藥科技股份有限公司。

報(bào)告期即2019-2021年及2022年1-6月，必貝特4家同行業(yè)可比公司研發(fā)人員平均數(shù)量分別為79人、122人、173人、200人。

同期，必貝特4家同行業(yè)可比公司研發(fā)人員平均薪酬分別為43.11萬(wàn)元、47.79萬(wàn)元、52.78萬(wàn)元、21.95萬(wàn)元。

需要說(shuō)明的是，益方生物并未披露其2022年1-6月研發(fā)人員人數(shù)以及研發(fā)人員平均薪酬，因此未納入上述統(tǒng)計(jì)。

可見(jiàn)，2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及研發(fā)人員薪酬水平，均低于可比公司均值。

對(duì)此，必貝特稱其研發(fā)人員數(shù)量低于同行業(yè)可比公司平均水平，系與必貝特所處發(fā)展階段相關(guān)。而對(duì)于研發(fā)人員平均薪酬不及同行，必貝特解釋稱系因其產(chǎn)品管線研發(fā)僅在境內(nèi)開(kāi)展且研發(fā)人員團(tuán)隊(duì)規(guī)模較小，且高職級(jí)研發(fā)人員較少所致。

值得關(guān)注的是，必貝特過(guò)半研發(fā)費(fèi)用均用于委托研發(fā)。

2.3 2019-2021年，必貝特委托第三方研發(fā)費(fèi)用占比超50%且逐年增長(zhǎng)

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，報(bào)告期即2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)扣除股份支付的研發(fā)投入分別為2,724.84萬(wàn)元、5,911.75萬(wàn)元、9,892.38萬(wàn)元、5,396.57萬(wàn)元。

2019-2021年及2022年1-6月，必貝特用于自行開(kāi)展研發(fā)費(fèi)用占扣除股份支付的研發(fā)投入的比例分別為46.72%、45.35%、26.63%、31.57%；用于委托第三方研發(fā)費(fèi)用占扣除股份支付的研發(fā)投入的比例分別為53.28%、54.65%、73.37%、68.43%。

可見(jiàn)，報(bào)告期內(nèi)，研發(fā)投入扣除股份支付費(fèi)用外，必貝特委托研發(fā)費(fèi)用不僅占比過(guò)半，且2019-2021年逐年上升。

且必貝特在首輪問(wèn)詢回復(fù)中表示，公司管線研發(fā)開(kāi)展方式包含自行開(kāi)展和對(duì)外委托開(kāi)展研發(fā)活動(dòng)兩種方式。公司向CRO供應(yīng)商及醫(yī)院（研究中心）等進(jìn)行技術(shù)采購(gòu)，是在自身對(duì)研發(fā)進(jìn)行整體設(shè)計(jì)和把控、自主完成核心研發(fā)環(huán)節(jié)的前提下，將部分非核心及政策要求由具備相關(guān)資質(zhì)機(jī)構(gòu)完成的環(huán)節(jié)或事項(xiàng)，采取委外研究方式解決，委外內(nèi)容均不涉及公司人在研產(chǎn)品的核心技術(shù)，符合行業(yè)慣例。

至此不難發(fā)現(xiàn)，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及平均薪酬均低于同行，扣除股份支付的研發(fā)投入超半數(shù)系由委托研發(fā)構(gòu)成，如此看來(lái)，必貝特自稱系“專注于創(chuàng)新藥自主研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)”成色幾何？

三、核心在研產(chǎn)品具有毒性，單臂試驗(yàn)因安全性問(wèn)題被FDA強(qiáng)化上市要求

醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)中，單臂試驗(yàn)是指設(shè)計(jì)為開(kāi)放，不設(shè)立平行對(duì)照組的一種臨床試驗(yàn)。在抗腫瘤新藥研發(fā)中，單臂試驗(yàn)最初常用于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段，利用單臂試驗(yàn)對(duì)研究人群和給藥方案的有效性和安全性進(jìn)行早期探索，最終通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確證和評(píng)價(jià)新藥的獲益風(fēng)險(xiǎn)比從而上市。

招股書(shū)顯示，必貝特的核心產(chǎn)品BEBT-908是以PI3Kα為主要靶點(diǎn)的PI3K/HDAC抑制劑，計(jì)劃通過(guò)單臂試驗(yàn)上市。然而，行業(yè)內(nèi)醫(yī)藥公司的Copanlisib以PI3Kα/γ為靶點(diǎn)，卻因缺乏樣本量撤回了其上市申請(qǐng)。此外，F(xiàn)DA投票決議PI3K抑制劑上市需提供隨機(jī)數(shù)據(jù)支持。

3.1 核心在研產(chǎn)品BEBT-908針對(duì)PI3K/HDAC雙靶點(diǎn)，用于多種血液腫瘤治療

據(jù)招股書(shū)，截至簽署日2023年1月3日，必貝特產(chǎn)品均處研發(fā)階段，暫無(wú)上市產(chǎn)品。

前述提及，必貝特的研發(fā)管線擁有6個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥核心產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)階段。

其中，BEBT-908是一種針對(duì)PI3K/HDAC設(shè)計(jì)的全球首個(gè)（First-in-Class）進(jìn)入關(guān)鍵性臨床的小分子雙靶點(diǎn)抑制劑，用于多種血液腫瘤和實(shí)體瘤的治療。

BEBT-908的創(chuàng)新性在于，其針對(duì)PI3K和HDAC兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，選擇性抑制具有協(xié)同作用的腫瘤細(xì)胞信使核心蛋白激酶靶點(diǎn)PI3K和表觀遺傳調(diào)控靶點(diǎn)HDAC，與單靶點(diǎn)藥物相比具有更強(qiáng)的破壞腫瘤細(xì)胞信使網(wǎng)絡(luò)能力，并對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)大的協(xié)同殺傷作用，可克服單靶點(diǎn)藥物的固有或獲得性耐藥限制。

可以看出，BEBT-908是一款以PI3K和HDAC為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)抑制劑，可用于多種血液腫瘤和實(shí)體瘤的治療，是必貝特的核心產(chǎn)品之一。

基于BEBT-908作用雙靶點(diǎn)的創(chuàng)新性特性，監(jiān)管層對(duì)其安全性提出了質(zhì)疑。

3.2 PI3K抑制劑安全性遭問(wèn)詢，稱同靶點(diǎn)亞型PI3Kα的上市藥物暫無(wú)撤市

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，截至出具日2022年12月28日，國(guó)內(nèi)僅分別批準(zhǔn)了一款PI3K抑制劑與HDAC抑制劑，全球范圍內(nèi)尚未有雙靶點(diǎn)或聯(lián)用藥物獲批上市。在研的相同靶點(diǎn)藥品基本為單靶點(diǎn)且多用于治療實(shí)體瘤。

因此，監(jiān)管層要求必貝特說(shuō)明境內(nèi)外對(duì)于PI3K和HDAC兩個(gè)靶點(diǎn)的研究情況，是否存在相關(guān)靶點(diǎn)藥物因有效性、安全性問(wèn)題研發(fā)失敗或撤市的情況。

對(duì)此，必貝特稱，截至2022年6月30日，全球已上市的PI3K抑制劑，除了已在國(guó)內(nèi)上市的石藥集團(tuán)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“石藥集團(tuán)”）的Duvelisib外，還有Gilead Sciences,Inc.的Idelalisib、Bayer AG（以下簡(jiǎn)稱“拜耳醫(yī)藥”）的Copanlisib、Verastem,Inc.的Duvelisib、Novartis AG（以下簡(jiǎn)稱“諾華”）的Alpelisib、TG Therapeutics,Inc.的Umbralisib。

需要說(shuō)明的是，上述產(chǎn)品中，Idelalisib的靶點(diǎn)為PI3Kδ，Copanlisib的靶點(diǎn)為PI3Kα、PI3Kγ，Duvelisib的靶點(diǎn)為PI3Kδ、PI3Kγ，Alpelisib的靶點(diǎn)為PI3Kα，Umbralisib的靶點(diǎn)為PI3Kδ、CK1ε，而必貝特的BEBT-908是PI3Kα為主的PI3K/HDAC抑制劑。

同時(shí)必貝特坦言，在全球范圍內(nèi)，存在PI3K抑制劑或HDAC抑制劑因有效性或安全性問(wèn)題而撤市的情況。

這其中，因安全性等方面問(wèn)題而撤市的包括Idelalisib、Duvelisib、Umbralisib，此三者均為PI3Kδ、PI3Kδ/γ抑制劑。而拜耳醫(yī)藥的PI3Kα/γ抑制劑Copanlisib、諾華的PI3Kα抑制劑Alpelisib無(wú)撤市情形。

也就是說(shuō)，根據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，目前已上市PI3K抑制劑中存在撤市情形的藥品靶點(diǎn)，均與BEBT-908的作用靶點(diǎn)PI3Kα不同。與必貝特BEBT-908具有相同作用靶點(diǎn)的Copanlisib與Alpelisib無(wú)撤市情形。

另外，必貝特的BEBT-908獲批可附條件結(jié)果，以申請(qǐng)上市。

3.3 BEBT-908獲準(zhǔn)以單臂試驗(yàn)結(jié)果附條件申請(qǐng)上市，評(píng)估次要終點(diǎn)至少包括總生存期

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，必貝特的BEBT-908首個(gè)推進(jìn)的適應(yīng)癥，為復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（以下簡(jiǎn)稱“r/r DLBCL”）。

需要說(shuō)明的是，招股書(shū)顯示，r/r DLBCL是淋巴瘤的一種，而淋巴瘤屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

2021年1月，必貝特取得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“CDE”）同意，可將BEBT-908用于r/r DLBCL適應(yīng)癥的II期單臂臨床試驗(yàn)作為關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，并視結(jié)果提交附條件上市申請(qǐng)。

具體來(lái)看，根據(jù)必貝特與CDE就BEBT-908針對(duì)r/r DLBCL以單臂試驗(yàn)支持有條件上市的溝通記錄，r/r DLBCL關(guān)鍵單臂試驗(yàn)有效性評(píng)估的終點(diǎn)指標(biāo)所選制訂計(jì)劃為：（1）主要指標(biāo)：客觀緩解率（ORR），包括部分緩解（PR）和完全緩解（CR）；（2）次要指標(biāo)：疾病控制率（DCR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）以及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

據(jù)此，CDE對(duì)上述制定計(jì)劃答復(fù)為：同意BEBT-908針對(duì)r/r DLBCL的單臂試驗(yàn)，以客觀緩解率（ORR）為主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)至少還應(yīng)包括總生存期（OS）。

2022年12月，必貝特提交了PRE-NDA會(huì)議申請(qǐng)，并預(yù)計(jì)于2023年一季度提交NDA。

然而，上述藥物單臂試驗(yàn)的試驗(yàn)方式，存在著不確定性。

3.4 單臂試驗(yàn)較之隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可減少樣本量，但因不設(shè)立平行對(duì)照組存在不確定性

據(jù)首輪問(wèn)詢回復(fù)，相比于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，單臂試驗(yàn)可減少樣本量、縮短療效評(píng)價(jià)時(shí)間、縮短臨床研發(fā)時(shí)間，但主要劣勢(shì)為不設(shè)立平行對(duì)照組，在評(píng)價(jià)療效時(shí)可能會(huì)引入偏倚因素，采用試驗(yàn)結(jié)果作為獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)時(shí)，可能存在不確定性。

也就是說(shuō)，BEBT-908申請(qǐng)通過(guò)單臂試驗(yàn)上市，雖試驗(yàn)過(guò)程有著可減少樣本量等優(yōu)勢(shì)，但需承擔(dān)在評(píng)價(jià)療效時(shí)可能會(huì)引入偏倚因素等更多的不確定性。

實(shí)際上，2021年，前述拜耳醫(yī)藥以PI3Kα、PI3Kγ為靶點(diǎn)的Copanlisib，曾因樣本過(guò)少主動(dòng)撤回上市申請(qǐng)。

3.5 Copanlisib針對(duì)PI3Kα/γ靶點(diǎn)，2021年即因樣本量過(guò)少存風(fēng)險(xiǎn)撤回上市申請(qǐng)

據(jù)歐洲藥品管理局（以下簡(jiǎn)稱“EMA”）公開(kāi)信息，2021年12月20日，拜耳醫(yī)藥撤回了用于治療既往接受過(guò)治療的邊緣區(qū)淋巴瘤（以下簡(jiǎn)稱“MZL”）成年患者的Aliqopa藥物的上市申請(qǐng)。

需要說(shuō)明的是，Aliqopa的國(guó)際非專利名稱或通用名稱即為Copanlisib，其活性物質(zhì)亦為Copanlisib。而MZL亦是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種。

根據(jù)EMA的審查，EMA對(duì)Aliqopa的單藥研究設(shè)計(jì)表示擔(dān)憂，并因其研究設(shè)計(jì)過(guò)程缺乏參照對(duì)象，而對(duì)結(jié)果的穩(wěn)健性提出質(zhì)疑。此外，美國(guó)食品藥物管理局（以下簡(jiǎn)稱“FDA”）亦認(rèn)為Aliqopa的單藥治療研究中MZL患者人數(shù)太有限，無(wú)法在撤回時(shí)對(duì)藥物的有效性和安全性得出結(jié)論。

因此，在撤回時(shí)，EMA無(wú)法就Aliqopa治療MZL的有效性得出結(jié)論，其意見(jiàn)是Aliqopa在單藥治療中的收益并未超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)此，拜耳醫(yī)藥同樣表示其撤回Aliqopa藥物的上市申請(qǐng)，原因?yàn)?strong>需等候進(jìn)一步取得描述Aliqopa藥物的收益與風(fēng)險(xiǎn)特征的分析或數(shù)據(jù)。

由此可見(jiàn)，與必貝特BEBT-908具有相同靶點(diǎn)PI3Kα的拜耳醫(yī)藥的Copanlisib藥物，因缺少足夠的患者人數(shù)，以及治療中的收益未能超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題，無(wú)法被出具安全性和有效性的結(jié)論，而在2021年12月撤銷(xiāo)了上市申請(qǐng)。

在此背景下，必貝特為了減少樣本數(shù)量而選擇以單臂試驗(yàn)結(jié)果上市的BEBT-908，又是否會(huì)面臨相同的局面？

雪上加霜的是，2022年，F(xiàn)DA投票決議PI3K抑制劑不得通過(guò)單臂試驗(yàn)結(jié)果上市。

3.6 2022年4月21日，F(xiàn)DA投票決議PI3K抑制劑上市需提供隨機(jī)數(shù)據(jù)支持

2022年4月21日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱“ODAC”）發(fā)布了題為“PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中應(yīng)用”的會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)（以下簡(jiǎn)稱“簡(jiǎn)報(bào)”）。

簡(jiǎn)報(bào)討論了PI3K抑制劑的整體類別、其獨(dú)特的毒性以及未來(lái)對(duì)PI3K抑制劑應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人的最佳藥物開(kāi)發(fā)方法。為重新審視PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，需解決一個(gè)首要問(wèn)題，即是否應(yīng)該避免將PI3K抑制劑的單臂試驗(yàn)作為優(yōu)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的監(jiān)管方案。

對(duì)比單臂試驗(yàn)與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，簡(jiǎn)報(bào)指出，單臂試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)限制了對(duì)療效和安全性的分析。而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是控制混雜因素最有效的方式，因此也是研究風(fēng)險(xiǎn)與收益的最佳途徑。

在最后結(jié)論中，簡(jiǎn)報(bào)指出，在六項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，每項(xiàng)試驗(yàn)的PI3K抑制劑組的不良事件死亡率較高，PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的經(jīng)驗(yàn)表明，截至簡(jiǎn)報(bào)發(fā)布日2022年4月21日前后，在單臂試驗(yàn)中使用客觀緩解率（ORR）作為上市申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)的模式受到挑戰(zhàn)。

對(duì)此，ODAC就PI3K抑制劑是否需要隨機(jī)數(shù)據(jù)來(lái)支持對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的獲益及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，展開(kāi)了討論。

與此同時(shí)，在上述簡(jiǎn)報(bào)發(fā)布同日，即2022年4月21日，F(xiàn)DA發(fā)布“PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中應(yīng)用”會(huì)議的最終會(huì)議紀(jì)要（以下簡(jiǎn)稱“紀(jì)要”）。

紀(jì)要顯示，ODAC在該次試驗(yàn)中觀察到PI3K抑制劑藥物具有毒性，以及在此前隨機(jī)試驗(yàn)中觀察到，該藥物對(duì)總生存期（OS）存在潛在的損害與其有效劑量與毒性劑量之間的差別過(guò)小?？紤]上述原因后，ODAC就未來(lái)PI3K抑制劑上市是否應(yīng)得到隨機(jī)數(shù)據(jù)支持一事進(jìn)行了投票，最終的投票結(jié)果為16票贊成，0票反對(duì)，1票棄權(quán)。

可見(jiàn)，必貝特BEBT-908準(zhǔn)備計(jì)劃使用以O(shè)RR作為主要療效終點(diǎn)的單臂試驗(yàn)結(jié)果來(lái)附條件申請(qǐng)上市。而需要指出的是，ODAC認(rèn)為PI3K抑制劑的毒性會(huì)對(duì)患者的總生存期造成潛在損害，其有效劑量和毒性劑量之間的差距過(guò)小，因此未來(lái)PI3K抑制劑的上市批準(zhǔn)需要提供隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，單臂試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法支持其上市。但拜耳醫(yī)藥的同類藥物Copanlisib曾因樣本數(shù)量不足而無(wú)法支持其上市，最終撤市。

此外，F(xiàn)DA更是認(rèn)為單臂試驗(yàn)中使用ORR作為上市申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)的模式受到挑戰(zhàn)，投票決議此后PI3K抑制劑上市需提供隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。BEBT-908的單臂試驗(yàn)結(jié)果能否有效支撐其上市？

十年磨一劍，霜刃未曾試。尚無(wú)產(chǎn)品上市的必貝特，日后或?qū)⒚媾R更多挑戰(zhàn)。

原文標(biāo)題 : 必貝特涉嫌夸大在研產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模 核心產(chǎn)品上市申請(qǐng)或生變

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