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(相關(guān)資料圖)

面對(duì)陌生的事物，我們總是第一時(shí)間保持警覺(jué)，這是一種人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中所形成的自我保護(hù)機(jī)制。

創(chuàng)新藥作為一種顛覆性技術(shù)，曾在投資者熱切的期望中蓬勃發(fā)展，可隨著全球資本市場(chǎng)的回落，產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷、醫(yī)療反腐、商業(yè)化瓶頸，各種負(fù)面情緒開(kāi)始喧囂塵上。

但靜下心來(lái)想一想，這種情緒的變化是符合產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律的。強(qiáng)如美國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，也曾在“黃金十年”（1983-1993年）后陷于低谷，甚至當(dāng)時(shí)很多華爾街分析師都悲觀預(yù)測(cè)，能活過(guò)千禧年的Biotech公司將不到一半。

最終，分析師預(yù)測(cè)的悲觀情況并沒(méi)有出現(xiàn)，雖然仍有很多Biotech公司倒在蕭條中，但安進(jìn)、渤健、吉利德等優(yōu)秀公司卻憑借超強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力獲得市場(chǎng)認(rèn)可。如是產(chǎn)業(yè)規(guī)律表明：唯有堅(jiān)忍不拔的持續(xù)創(chuàng)新，才能突破悲觀預(yù)期的圍城。

聚焦當(dāng)下，中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)目前正處于黎明前的黑暗。當(dāng)我們實(shí)事求是的看待產(chǎn)業(yè)發(fā)展客觀規(guī)律時(shí)，便會(huì)驟然發(fā)現(xiàn)，中國(guó)并不缺乏腳踏實(shí)地的創(chuàng)新藥公司，它們正在持續(xù)的聚焦創(chuàng)新研發(fā)，叩打新周期的大門(mén)。剛剛公布半年報(bào)的君實(shí)生物，便是個(gè)中典型代表。

01 特瑞普利全球突圍

與市場(chǎng)中悲觀情緒形成鮮明對(duì)比的是，君實(shí)生物正在加速奔跑。

整個(gè)上半年，君實(shí)生物實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品營(yíng)收億元，同比增長(zhǎng)103%。這樣的增長(zhǎng)主要?dú)w功于核心產(chǎn)品特瑞普利單抗（拓益）的營(yíng)收爆發(fā)，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入億元，同比增長(zhǎng)50%。拓益是君實(shí)生物商業(yè)化的核心，為了更好的實(shí)現(xiàn)商業(yè)化破局，君實(shí)生物設(shè)定了“一橫一縱”兩大發(fā)展策略?？v向延伸指的是適用癥的不斷拓展，橫向拓展則是全球化的持續(xù)推進(jìn)。

從首個(gè)獲批的黑色素瘤適應(yīng)癥，到非小細(xì)胞肺癌一線療法的獲批，拓益的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力正在不斷地增強(qiáng)。隨著君實(shí)生物在研發(fā)端的投入，拓益適應(yīng)癥逐漸從后線逐漸向一線和圍手術(shù)期治療/術(shù)后輔助治療拓展，前瞻性差異化布局的優(yōu)勢(shì)日益凸顯。

截止目前，拓益已經(jīng)獲批食管鱗癌一線治療、非小細(xì)胞肺癌一線等6大適應(yīng)癥，而2023年前7個(gè)月中，拓益就又有4大適應(yīng)癥上市申請(qǐng)（sNDA）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，有望在不久的將來(lái)獲批上市。

圖：拓益2023年拓展情況，來(lái)源：錦緞研究院

值得注意的是，拓益今年提交的4個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)幾乎全部聚焦空白市場(chǎng)，肺癌圍手術(shù)期、三陰性乳腺癌、腎細(xì)胞癌適應(yīng)癥均沒(méi)有國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品獲批，而目前獲批小細(xì)胞肺癌的也僅有復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗和恒瑞醫(yī)藥的阿得貝利單抗兩款免疫檢查點(diǎn)抑制劑。差異化的適應(yīng)癥聚焦，這或?qū)⒊蔀橥匾嫖磥?lái)發(fā)展的關(guān)鍵。

尤其是肺癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥，全球尚未有PD-1產(chǎn)品獲批，君實(shí)生物與阿斯利康、默沙東等跨國(guó)藥企展開(kāi)直接競(jìng)爭(zhēng)，且并不落于下風(fēng)。研究數(shù)據(jù)顯示，特瑞普利單抗療法將疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60% (HR=, 95%CI: )，是迄今為止報(bào)道風(fēng)險(xiǎn)下降最為明顯的圍術(shù)期免疫治療研究。肺癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥也將有望成為特瑞普利單抗最顯著的差異化優(yōu)勢(shì)。

之所以能有如此精確的差異化布局，離不開(kāi)君實(shí)生物的大規(guī)模研發(fā)投入。實(shí)際上，君實(shí)生物早已在在中、美等多國(guó)針對(duì)特瑞普利單抗開(kāi)展了覆蓋超過(guò)15個(gè)適應(yīng)癥的40多項(xiàng)臨床研究，涵蓋多個(gè)高發(fā)癌種和空白市場(chǎng)癌種。

作為中國(guó)第一款獲批的PD-1抑制劑，特瑞普利單抗同時(shí)也是最早開(kāi)始全球化布局的。不同于多數(shù)中國(guó)創(chuàng)新藥高度火拼美國(guó)市場(chǎng)，君實(shí)生物的“出?！弊砸婚_(kāi)始就以全球化為目標(biāo)，美國(guó)、歐洲、東南亞、南美洲均有布局。

在美國(guó)，由于尚無(wú)鼻咽癌藥物獲批，因此君實(shí)生物向FDA提交特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于治療鼻咽癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，且這次申請(qǐng)符合美國(guó)“未被滿(mǎn)足的臨床需求”的標(biāo)準(zhǔn)。截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)順利完成對(duì)公司生產(chǎn)基地的許可前檢查（Pre-License Inspection，PLI），特瑞普利單抗仍有希望成為中國(guó)第一款在美國(guó)獲批上市的PD-1藥物。

圖：特瑞普利單抗全球權(quán)益，來(lái)源：錦緞研究院

新興市場(chǎng)方面，君實(shí)生物在今年5月與Dr. Reddy’s簽署了《獨(dú)占許可與商業(yè)化協(xié)議》，后者將獲得特瑞普利單抗在巴西、墨西哥、哥倫比亞、阿根廷、秘魯、智利、巴拿馬、烏拉圭、印度和南非的權(quán)益。同時(shí)，Dr. Reddy’s可選擇將許可范圍擴(kuò)大至涵蓋澳大利亞及新西蘭以及其他9個(gè)國(guó)家。加上去年完成授權(quán)的Hikma和今年3月達(dá)成合作的康聯(lián)達(dá)生技，特瑞普利單抗已對(duì)外授權(quán)超過(guò)50個(gè)國(guó)家。

在中國(guó)創(chuàng)新藥出海這條“未知”道路上，君實(shí)生物正在用一次次合作進(jìn)行破局，嘗試走出一條與眾不同的發(fā)展路徑。一縱一橫之間，君實(shí)生物對(duì)研發(fā)的重視凸顯的淋漓盡致，正是基于持續(xù)不斷地創(chuàng)新和研發(fā)，特瑞普利單抗才得以獲得更大的市場(chǎng)。

02 商業(yè)化梯隊(duì)趨于成型

如果說(shuō)特瑞普利單抗是君實(shí)生物的增長(zhǎng)主引擎，那么日益豐富的產(chǎn)品矩陣則是君實(shí)生物的二級(jí)助推器。除拳頭產(chǎn)品特瑞普利單抗外，君實(shí)生物還有兩款產(chǎn)品目前處于商業(yè)化階段，分別是抗感染領(lǐng)域的民得維（新冠病毒感染治療藥物）、自免領(lǐng)域的君邁康（阿達(dá)木單抗）。

民得維是一款新冠特效藥，通過(guò)結(jié)合新冠病毒RNA聚合酶的方式，阻斷病毒復(fù)制。它成功接力中和抗體埃特司韋單抗（JS016）上市，彰顯了君實(shí)生物中國(guó)創(chuàng)新藥龍頭玩家的社會(huì)責(zé)任與擔(dān)當(dāng)。

但民得維除了體現(xiàn)企業(yè)的社會(huì)責(zé)任外，還能夠?yàn)楣咎峁╅L(zhǎng)期現(xiàn)金流。自上市之日起，民得維就被納入國(guó)家臨時(shí)醫(yī)保目錄，商業(yè)化趨勢(shì)良好。受疫情發(fā)展趨勢(shì)影響，民得維的銷(xiāo)量在第二季度顯著增長(zhǎng)，上半年錄得營(yíng)收億元，已經(jīng)能夠長(zhǎng)期貢獻(xiàn)穩(wěn)定的正向現(xiàn)金流。

自免領(lǐng)域是君實(shí)生物布局的另一個(gè)重點(diǎn)。君邁康是公司第三個(gè)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品，現(xiàn)如今已經(jīng)獲批阿達(dá)木單抗全部8項(xiàng)適應(yīng)癥，成為中國(guó)廣大自免疾病患者的重要選擇之一。在商業(yè)化合作伙伴的持續(xù)推動(dòng)下，君邁康在已完成 25 省招標(biāo)掛網(wǎng)，各省均已完成醫(yī)保對(duì)接，2023 年新準(zhǔn)入醫(yī)院 67 家，累計(jì)準(zhǔn)入醫(yī)院 172 家，實(shí)現(xiàn)營(yíng)收6800萬(wàn)元。

圖：君實(shí)生物產(chǎn)品管線，來(lái)源：公司財(cái)報(bào)

當(dāng)然，君實(shí)生物的亮點(diǎn)并不僅限于上述三款上市產(chǎn)品，還有多款重磅在研管線即將進(jìn)入收獲期。這其中最具有代表性的就是君實(shí)自研的first-in-class產(chǎn)品tifcemalimab（TAB004/JS004）。

tifcemalimab是全球第一個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的抗腫瘤重組人源化抗BTLA單克隆抗體，目前已經(jīng)獲得FDA和NMPA同意開(kāi)展全球III期臨床研究。BTLA抑制劑的最大價(jià)值在于，它能和PD-1抑制劑形成聯(lián)用協(xié)同，是一種極具前景的抗癌治療策略。在2022年和2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，君實(shí)生物展示了tifcemalimab用于血液瘤、實(shí)體瘤（如：廣泛期小細(xì)胞肺癌患者）的臨床數(shù)據(jù)，特別對(duì)于腫瘤免疫耐藥或初治患者，均具有良好的抗腫瘤活性和安全性，有望成為下一代“重量級(jí)”出海產(chǎn)品。

另一方面，昂戈瑞西單抗（抗PCSK9單抗）已經(jīng)于今年4月向NMPA提交兩大核心適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)；重磅自免JS005（IL-17A單抗）的核心適應(yīng)癥中重度斑塊狀銀屑病也已進(jìn)入III期注冊(cè)臨床研究，強(qiáng)直性脊柱炎已啟動(dòng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)溝通交流。

無(wú)論是拳頭產(chǎn)品特瑞普利單抗，已經(jīng)上市的新冠特效藥民得維，還是蓄勢(shì)中的tifcemalimab，從它們身上都能看到君實(shí)生物始終貫徹“創(chuàng)新至上、患者需求為先”的策略。

03 創(chuàng)新之花終將綻放

對(duì)于創(chuàng)新藥企的發(fā)展路徑，我們?cè)恢挂淮蔚刂赋觯瑒?chuàng)新能力才應(yīng)該是投資者最關(guān)注的東西。

不知從何時(shí)起，中國(guó)藥企刮起了一陣Biopharma風(fēng)，似乎只有規(guī)模大的企業(yè)才算得上成功。然而，也正是因?yàn)檫@種思想，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企過(guò)分關(guān)注營(yíng)收，而忽略了創(chuàng)新的價(jià)值。尤其是很多前沿新技術(shù)，由于短時(shí)間內(nèi)不能給藥企帶來(lái)直接營(yíng)收，因此鮮有龍頭公司進(jìn)行布局。這種過(guò)于聚焦規(guī)模的做法，很容易造成管線扎堆，是造成產(chǎn)業(yè)陷入圍城的原因之一。

創(chuàng)新藥企想要突破圍城，唯有創(chuàng)新一條路。

在早期臨床層面，君實(shí)生物在今年上半年先后有3條管線的臨床試驗(yàn)（IND）獲得NMPA批準(zhǔn)/受理，涉及單抗、雙抗、siRNA三條技術(shù)路線。單抗作為君實(shí)生物一直以來(lái)的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域自不必多提，而雙抗和siRNA管線的推進(jìn)實(shí)則更值得投資者關(guān)注。

圖：2023年獲批臨床的早期管線，來(lái)源：錦緞研究院

具體而言，JS010是君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗CGRP單克隆抗體注射液，主要用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療。在偏頭痛發(fā)作期間，人體CGRP多肽水平顯著增加，通過(guò)CGRP拮抗劑阻斷受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防偏頭痛的作用。截至目前，全球共有8個(gè)靶向CGRP或其受體的產(chǎn)品獲批上市，但國(guó)內(nèi)市場(chǎng)卻尚無(wú)同類(lèi)靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批上市。

JS207基于君實(shí)生物與多特生物的合作，利用多特生物專(zhuān)有模塊化平臺(tái)多特體（DotBody）的擴(kuò)展和自動(dòng)化，篩選出適合開(kāi)發(fā)下一代臨床候選藥物的細(xì)胞內(nèi)外腫瘤免疫靶點(diǎn)。作為一款重組人源化抗PD-1和VEGF雙特異性抗體，JS207能夠可同時(shí)以高親和力結(jié)合于PD-1與VEGFA，形成免疫治療和抗血管生成的協(xié)同作用，達(dá)到更好的抗腫瘤活性。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)同類(lèi)靶點(diǎn)雙特異性抗體產(chǎn)品獲批上市。

JS401則是君實(shí)生物與潤(rùn)佳醫(yī)藥共同開(kāi)發(fā)的一種靶向ANGPTL3 mRNA的siRNA藥物，將用于高脂血癥等治療。ANGPTL3是由肝臟表達(dá)的血管生成素樣蛋白家族的成員，通過(guò)抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)和內(nèi)皮脂肪酶(EL)發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。一旦ANGPTL3功能喪失或被抑制，可顯著降低甘油三酯及其他致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的水平。JS401在肝細(xì)胞內(nèi)特異性降解ANGPTL3 mRNA，并持續(xù)性抑制ANGPTL3蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮其降脂（甘油三酯及膽固醇）的作用。截止目前，全球僅有一款靶向ANGPTL3的單克隆抗體類(lèi)藥物Evkeeza上市，全球尚無(wú)同類(lèi)靶點(diǎn)siRNA類(lèi)藥物獲批上市。

對(duì)于雙抗和siRNA這樣的前沿領(lǐng)域，君實(shí)生物并非簡(jiǎn)單的跟隨，而是從底層研發(fā)層面進(jìn)行平臺(tái)構(gòu)建，目的就是打造一系列有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品。從這樣的戰(zhàn)略布局可以看出，君實(shí)生物持續(xù)探索創(chuàng)新療法，并以打造扎根中國(guó)的全球化生物制藥公司為目標(biāo)。

創(chuàng)新藥研發(fā)并非說(shuō)說(shuō)而已，而是需要持續(xù)的戰(zhàn)略專(zhuān)注與資本投入。雖然這種創(chuàng)新的價(jià)值不會(huì)在短期內(nèi)迅速綻放，但隨著技術(shù)力潛移默化的積累，創(chuàng)新之花終將綻放?，F(xiàn)階段市場(chǎng)的悲觀情緒是暫時(shí)的，當(dāng)市場(chǎng)情緒回暖，那些持續(xù)聚焦研發(fā)的中國(guó)創(chuàng)新藥公司終會(huì)獲得市場(chǎng)應(yīng)有的嘉獎(jiǎng)。

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